Il nostro laboratorio studia le alterazioni molecolari alla base del network neuronale associato alle malattie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer (AD) e la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA).

Le due tematiche di nostro maggiore interesse sono lo studio della SUMOilazione, modifica post-traduzionale proteica che regola la localizzazione, l’espressione, la degradazione e l’aggregazione proteica, e l’analisi dei meccanismi di rilascio di neurotrasmettitori.

I nostri progetti:

 

1. Interazione tra SUMO e TDP43 nella SLA

 

L’obiettivo è caratterizzare il processo di SUMOilazione di TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43 kDa), proteina alterata nei pazienti affetti da SLA. Il nostro focus è quindi studiare il crosstalk fra SUMO e TDP43, valutando se la SUMOilazione possa influenzare la localizzazione cellulare, l’attività biologica, il trasporto nucleo/citosol e l’aggregazione patologica di TDP43 nella SLA. Il fine ultimo è quello di comprendere l’interazione fisiopatologica tra SUMO e TDP43 nella SLA, in modo da individuare possibili bersagli terapeutici per contrastare tale patologia.

 

2. Interazione fra SUMO e la proteina Tau nella AD

 

La SUMOilazione regola anche la trasmissione e plasticità sinaptica che sono alterate in diverse patologie neurologiche fra cui la malattia di AD. Infatti, è stato evidenziato come SUMO leghi co-valentemente il precursore della proteina β-amiloide (APP) e Tau, proteine chiave nei processi neurodegenerativi. Lo scopo della ricerca è studiare l’interazione SUMO/Tau sia in modelli murini affetti da AD che su campioni biologici/tessuti autoptici di pazienti AD, per comprendere i meccanismi alla base di questo cross talk, con il fine ultimo di identificare nuovi bersagli terapeutici per lo sviluppo di terapie farmacologiche rivolte alla cura di questa patologia.

 

3. Sviluppo di peptidi cellula-permeabili inibitori di SUMO

 

Scopo di questa linea di ricerca è disegnare e testare, sia in vitro che in vivo, specifici peptidi cellula-permeabili in grado di ridurre/aumentare la SUMOilazione proteica con l’obiettivo di studiare se un’alterazione del bilanciamento SUMO/deSUMOilazione possa modificare l’attività, l’aggregazione e l’espressione dei mediatori chiave del processo neurodegenerativo sia nell’AD che nella SLA.

 

4. Studio del ruolo presinaptico di JNK

 

L’attivazione della proteina c-Jun N-terminal kinase (JNK) è un passaggio critico per la morte neuronale che avviene in diverse patologie neurologiche. Le JNKs sono attivate da diversi stimoli stressogeni e recettori tra cui il recettore NMDA. Il ruolo di JNK nel compartimento post-sinaptico è ben caratterizzato, mentre il suo ruolo pre-sinaptico rimane inesplorato. Il progetto vuole caratterizzare il ruolo pre-sinaptico delle JNKs e delle sue proteine scaffold coinvolte nel controllo/rilascio di glutammato NMDA-dipendente.

Selected Publications

 

Targeting SUMO-1ylation Contrasts Synaptic Dysfunction in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Marcelli S, Ficulle E, Iannuzzi F, Kövari E, Nisticò R, Feligioni M. Mol Neurobiol. 2017 Oct;54(8):6609-6623. PubMed

Presynaptic c-Jun N-terminal Kinase 2 regulates NMDA receptor-dependent glutamate release. Nisticò R, Florenzano F, Mango D, Ferraina C, Grilli M, Di Prisco S, Nobili A, Saccucci S, D’Amelio M, Morbin M, Marchi M, Mercuri NB, Davis RJ, Pittaluga A, Feligioni M. Sci Rep. 2015 Mar 12;5:9035. PubMed

Protein SUMOylation modulates calcium influx and glutamate release from presynaptic terminals. Feligioni M, Nishimune A, Henley JM. Eur J Neurosci. 2009 Apr;29(7):1348-56. PubMed

Il nostro laboratorio si pone l’obiettivo di comprendere le basi molecolari della plasticità sinaptica sia in condizioni fisiologiche sia patologiche. In particolare ci stiamo focalizzando sullo studio delle disfunzioni sinaptiche associate alle malattie neurodegenerative e neuroinfiammatorie, per identificare nuovi target terapeutici.

Attualmente portiamo avanti due progetti:

1. Studio del ruolo dei canali ASIC1a nella plasticità sinaptica ippocampale

Gli acid-sensing ion channel 1 (ASIC1) sono una tipologia di canali ionici largamente espressi nelle cellule del sistema nervoso. Il loro ruolo nella plasticità sinaptica fisiologica e patologica, però, non è ancora totalmente conosciuto. Nei nostri recenti lavori abbiamo studiato come tali canali abbiano un ruolo importante in forme specifiche di plasticità nell’area CA1 dell’ippocampo, e abbiamo dimostrato che gli ASIC1a sono coinvolti nello sviluppo di alcune forme di Long-Term Depression (LTD) mediate dai recettori metabotropici del glutammato e dai recettori NMDA in questa regione cerebrale. Inoltre abbiamo dimostrato come tali canali siano coinvolti nelle alterazioni della plasticità sinaptica mediate dalla β-amiloide utilizzando modelli in vitro e topi transgenici di Alzheimer. Le nostre attuali ricerche sono focalizzate sullo studio di modelli murini in vitro della Malattia di Alzheimer e della Sclerosi Multipla, con l’obiettivo di comprendere il ruolo di questi canali nelle diverse alterazioni che inficiano la funzionalità delle sinapsi in queste malattie.

2. Il ruolo del Sistema del Complemento nella Sclerosi Multipla

Il Sistema del Complemento svolge un ruolo attivo nell’insorgenza della sclerosi multipla: alcune proteine del sistema immunitario, infatti, inducono un danno fisico alle cellule che producono mielina. Dai nostri precedenti lavori è emerso inoltre come il modello murino di experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) sia associato alla disfunzione sinaptica e alla perdita delle sinapsi a causa della produzione di alcune citochine infiammatorie. Diversi studi hanno dimostrato che la via classica del complemento svolge un ruolo centrale nel processo fisiologico di sfoltimento delle sinapsi, uno step importante che consente la corretta formazione delle connessioni e dei circuiti neuronali. Tale processo viene riattivato durante l’invecchiamento, la neurodegenerazione e l’infiammazione, ed è dunque possibile ipotizzare che tale riattivazione avvenga anche nello sviluppo della Sclerosi Multipla. Alcune evidenze hanno mostrato come nei pazienti affetti da questa malattia neurodegenerativa aumenti la produzione delle proteine del complemento C1q e C3, che tendono ad accumularsi nelle sinapsi dell’ippocampo. I nostri attuali studi mirano a comprendere il coinvolgimento della via di segnale del complemento C1q-C3 nelle alterazioni della trasmissione e della plasticità sinaptica di ippocampo nel modello EAE. Per questa linea di ricerca il nostro gruppo di lavoro è in stretta collaborazione con il team del Professore Graham Collingridge dell’Università di Toronto.

Selected Publications

Nisticò R, Salter E, Nicolas C, Feligioni M, Mango D, Bortolotto ZA, Gressens P, Collingridge GL, Peineau S. Synaptoimmunology – roles in health and disease. Mol Brain. 2017 Jun 20;10(1):26. PubMed Full Text

Mango D, Braksator E, Battaglia G, Marcelli S, Mercuri NB, Feligioni M, Nicoletti F, Bashir ZI, Nisticò R. Acid-sensing ion channel 1a is required for mGlu receptor dependent long-term depression in the hippocampus. Pharmacol Res. 2017 May;119:12-19. PubMed

Mango D, Nisticò R. Acid-Sensing Ion Channel 1a Is Involved in N-Methyl D-Aspartate Receptor-Dependent Long-Term Depression in the Hippocampus. Front Pharmacol. 2019 May 21;10:555. PubMed Full Text