Il nostro laboratorio studia le alterazioni molecolari alla base del network neuronale associato alle malattie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer (AD) e la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA).

Le due tematiche di nostro maggiore interesse sono lo studio della SUMOilazione, modifica post-traduzionale proteica che regola la localizzazione, l’espressione, la degradazione e l’aggregazione proteica, e l’analisi dei meccanismi di rilascio di neurotrasmettitori.

I nostri progetti:

 

1. Interazione tra SUMO e TDP43 nella SLA

 

L’obiettivo è caratterizzare il processo di SUMOilazione di TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43 kDa), proteina alterata nei pazienti affetti da SLA. Il nostro focus è quindi studiare il crosstalk fra SUMO e TDP43, valutando se la SUMOilazione possa influenzare la localizzazione cellulare, l’attività biologica, il trasporto nucleo/citosol e l’aggregazione patologica di TDP43 nella SLA. Il fine ultimo è quello di comprendere l’interazione fisiopatologica tra SUMO e TDP43 nella SLA, in modo da individuare possibili bersagli terapeutici per contrastare tale patologia.

 

2. Interazione fra SUMO e la proteina Tau nella AD

 

La SUMOilazione regola anche la trasmissione e plasticità sinaptica che sono alterate in diverse patologie neurologiche fra cui la malattia di AD. Infatti, è stato evidenziato come SUMO leghi co-valentemente il precursore della proteina β-amiloide (APP) e Tau, proteine chiave nei processi neurodegenerativi. Lo scopo della ricerca è studiare l’interazione SUMO/Tau sia in modelli murini affetti da AD che su campioni biologici/tessuti autoptici di pazienti AD, per comprendere i meccanismi alla base di questo cross talk, con il fine ultimo di identificare nuovi bersagli terapeutici per lo sviluppo di terapie farmacologiche rivolte alla cura di questa patologia.

 

3. Sviluppo di peptidi cellula-permeabili inibitori di SUMO

 

Scopo di questa linea di ricerca è disegnare e testare, sia in vitro che in vivo, specifici peptidi cellula-permeabili in grado di ridurre/aumentare la SUMOilazione proteica con l’obiettivo di studiare se un’alterazione del bilanciamento SUMO/deSUMOilazione possa modificare l’attività, l’aggregazione e l’espressione dei mediatori chiave del processo neurodegenerativo sia nell’AD che nella SLA.

 

4. Studio del ruolo presinaptico di JNK

 

L’attivazione della proteina c-Jun N-terminal kinase (JNK) è un passaggio critico per la morte neuronale che avviene in diverse patologie neurologiche. Le JNKs sono attivate da diversi stimoli stressogeni e recettori tra cui il recettore NMDA. Il ruolo di JNK nel compartimento post-sinaptico è ben caratterizzato, mentre il suo ruolo pre-sinaptico rimane inesplorato. Il progetto vuole caratterizzare il ruolo pre-sinaptico delle JNKs e delle sue proteine scaffold coinvolte nel controllo/rilascio di glutammato NMDA-dipendente.

Selected Publications

 

Targeting SUMO-1ylation Contrasts Synaptic Dysfunction in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Marcelli S, Ficulle E, Iannuzzi F, Kövari E, Nisticò R, Feligioni M. Mol Neurobiol. 2017 Oct;54(8):6609-6623. PubMed

Presynaptic c-Jun N-terminal Kinase 2 regulates NMDA receptor-dependent glutamate release. Nisticò R, Florenzano F, Mango D, Ferraina C, Grilli M, Di Prisco S, Nobili A, Saccucci S, D’Amelio M, Morbin M, Marchi M, Mercuri NB, Davis RJ, Pittaluga A, Feligioni M. Sci Rep. 2015 Mar 12;5:9035. PubMed

Protein SUMOylation modulates calcium influx and glutamate release from presynaptic terminals. Feligioni M, Nishimune A, Henley JM. Eur J Neurosci. 2009 Apr;29(7):1348-56. PubMed