Il nostro gruppo di ricerca studia la biologia molecolare e cellulare delle patologie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer (AD) e le malattie strettamente correlate a un anomalo metabolismo della proteina Tau.  

Attualmente stiamo seguendo due principali linee di ricerca:

1. Studio di target terapeutici nei modelli transgenici di AD

Studi condotti in precedenza da parte del nostro gruppo di ricerca hanno dimostrato che il Nerve Growth Factor (NGF) agisce sulle cellule bersaglio bloccando il processo endogeno di morte cellulare per apoptosi. Come conseguenza di questo processo vengono attivate nelle cellule bersaglio del NGF due eventi molecolari tipici del morbo di Alzheimer: una eccessiva produzione del peptide beta-Amiloide ed un alterato metabolismo della proteina Tau. Studi sperimentali successivi, sia in vitro che in vivo, hanno messo in evidenza un collegamento cruciale tra le alterazioni del metabolismo della proteina neuronale tau e la formazione di un frammento patologico di 20-22 kDa rilasciato dopo taglio all’N-terminale. Questo peptide viene prodotto in modelli cellulari e animali di Alzheimer e si trova nelle sinapsi di ippocampo dei soggetti affetti da questa patologia dove esercita una potente azione tossica a livello dei mitocondri. Di recente abbiamo sviluppato un anticorpo monoclonale, denominato 12A12, che neutralizza selettivamente in vivo sia il peptide di 20-22 kDa sia una frazione più piccola da esso derivante senza alterare la fisiologia della proteina tau intera. Iniezioni per via sistemica dell’anticorpo 12A12 in animali transgenici di AD (topi Tg2576 e 3xTg) riducono marcatamente i sintomi della malattia, sia a livello comportamentale (memoria spaziale e orientamento) che anatomo-patologico (placche senili e aggregati neurofibrillari). Attualmente stiamo conducendo studi sperimentali per delucidare il meccanismo d’azione dell’anticorpo 12A12 per un suo successivo impiego terapeutico.

2. Produzione della variante “umanizzata” dell’anticorpo 12A12 per un suo eventuale impiego terapeutico nel morbo di Alzheimer

Poiché i nostri studi preclinici sull’anticorpo anti-tau mAb12A12 possono offrire nuove possibilità farmacologiche nell’ambito della cura dell’AD e possibilmente di altre tauopatie neurodegenerative umane, abbiamo in programma la produzione di una variante umana dell’anticorpo per iniziare un percorso clinico nella patologia dell’uomo.

Selected Publications

Amadoro G, Latina V, Corsetti V, Calissano P.N-terminal tau truncation in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD): Developing a novel diagnostic and therapeutic approach. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Mar 1;1866(3):165584. doi: 10.1016/j.bbadis.2019.165584. Epub 2019 Oct 29. PMID: 31676377 Review. PubMed

Amadoro G, Ciotti MT, Costanzi M, Cestari V, Calissano P, Canu N.NMDA receptor mediates tau-induced neurotoxicity by calpain and ERK/MAPK activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Feb 21;103(8):2892-7. doi: 10.1073/pnas.0511065103. Epub 2006 Feb 13. PMID: 16477009 PubMed

Calissano P, Amadoro G, Matrone C, Ciafrè S, Marolda R, Corsetti V, Ciotti MT, Mercanti D, Di Luzio A, Severini C, Provenzano C, Canu N.Does the term ‘trophic’ actually mean anti-amyloidogenic? The case of NGF.Cell Death Differ. 2010 Jul;17(7):1126-33. doi: 10.1038/cdd.2010.38. Epub 2010 Apr 16.  PMID: 20395961 Review. PubMed