La ricerca svolta in questo laboratorio è rivolta alla caratterizzazione di meccanismi molecolari che operano a livello post-trascrizionale nel modulare l’espressione polarizzata di RNA messaggeri (mRNA) in neuroni. Siamo inoltre interessati a comprendere se alterazioni di questi meccanismi contribuiscono allo sviluppo di disturbi neurologici, come l’Alzheimer.

In particolare il laboratorio si occupa di due linee di ricerca:

 

1. Regolazione post-trascrizionale di Arc mRNA nella plasticità sinaptica e nel morbo di Alzheimer

 

La regolazione genica post-trascrizionale è particolarmente importante per la corretta maturazione e attività di cellule polarizzate come i neuroni, che rispondono a stimoli esterni mediante l’espressione tempestiva a localizzata di proteine in domini cellulari distanti dal soma. In questo laboratorio abbiamo caratterizzato un particolare meccanismo regolativo che controlla finemente i livelli di proteina Arc, un importante sensore ed effettore della plasticità sinaptica essenziale nel consolidamento della memoria. Questo meccanismo dipende dallo splicing degli introni di Arc, posizionati in modo anomalo nella regione 3’ non tradotta (UTR) del suo mRNA; in risposta alla stimolazione sinaptica, lo splicing di questi introni modula sia la stabilità del messaggero che la traduzione in proteina, consentendo un’espressione transitoria ed attività-dipendente di Arc. Poiché è stato recentemente dimostrato che alterazioni nei livelli di Arc possono portare all’accumulo della proteina  amiloide e contribuire ai deficit di memoria associati alla malattia di Alzheimer, siamo interessati a capire se un’alterata regolazione post-trascrizionale dell’mRNA Arc sia coinvolta nello sviluppo di questa malattia neurodegenerativa. In particolare, stiamo analizzando alcuni Polimorfismi a Singolo Nucleotide (SNP) presenti nel 3’UTR di Arc che sappiamo essere associati a una riduzione del rischio di sviluppare la malattia, al fine di comprenderne il meccanismo molecolare. 

Inoltre abbiamo recentemente iniziato a studiare la regolazione di mRNA caratteristici dei neuroni inibitori, un tipo di cellule che svolgono un ruolo chiave nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e nella ritmogenesi, la cui disfunzione porta a numerosi disturbi tra cui l’epilessia.

 

2. Regolazione post-trascrizionale del recettore della neurotrofina p75NTR

 

Un’altra linea di ricerca del laboratorio riguarda la regolazione post-trascrizionale del recettore della neurotrofina p75NTR che, tra le sue molteplici funzioni, contribuisce a specificare la polarità assonale durante il differenziamento neuronale. Sebbene questo recettore sia stato accuratamente studiato a livello proteico, si sa molto poco sui meccanismi che ne regolano l’espressione genica a livello post-trascrizionale, in particolare durante la maturazione neuronale. Utilizzando colture di neuroni primari e approcci di biologia molecolare, abbiamo scoperto un RNA antisenso non codificante che modula i livelli di espressione di p75NTR e partecipa al processo di specificazione dell’assone.

Selected Publications

 

Giorgi C, Yeo GW, Stone ME, Katz DB, Burge C, Turrigiano G, Moore MJ. The EJC factor eIF4AIII modulates synaptic strength and neuronal protein expression. Cell 2007 July 13:179-91. PubMed Full text

Paolantoni C, Ricciardi S, De Paolis V, Okenwa C, Catalanotto C, Ciotti MT, Cattaneo A, Cogoni C, Giorgi C. Arc 3′ UTR Splicing Leads to Dual and Antagonistic Effects in Fine-Tuning Arc Expression Upon BDNF Signaling. Front Mol Neurosci. 2018 Apr 27;11:145. PubMed Full text

Marangon D, Boda E, Parolisi R, Negri C, Giorgi C, Montarolo F, Perga S, Bertolotto A, Buffo A, Abbracchio MP, Lecca D. In vivo silencing of miR-125a-3p promotes myelin repair in models of white matter demyelination.  Glia. 2020 Mar12. PubMed Full Text