Il nostro laboratorio studia i processi che regolano la trasmissione nervosa nel cervello, in particolare nell’ippocampo e nei Nuclei Dorsali del Raphè, entrambi strutture cruciali per l’elaborazione di stimoli esterni. Attraverso tecniche di elettrofisiologia ex vivo, biologia molecolare e metodi di comportamento, cerchiamo di comprendere i fenomeni che influenzano la plasticità sinaptica e l’eccitabilità neuronale, sia in condizioni fisiologiche che patologiche, in particolare nell’epilessia, nell’Alzheimer e in alcuni disturbi psichiatrici.

Il team è coinvolto principalmente in tre linee di ricerca:

1. Interazione tra microRNA, plasticità sinaptica e risposta agli stimoli ambientali

Un aspetto chiave del funzionamento del cervello è come codifichiamo gli stimoli ambientali. In risposta a tali stimoli, vengono reclutati particolari circuiti neuronali e regolata la trasmissione sinaptica. Un aspetto ancora poco studiato di questi processi è la regolazione da parte dei microRNA (miRNA), piccoli RNA non codificanti che modulano l’espressione genica a livello post-trascrizionale controllando la traduzione e la degradazione degli RNA messaggeri (mRNA) target. I miRNA presentano pattern di espressione altamente specifici nel cervello e alterazioni dei loro livelli sono correlati a stati patologici. Recentemente abbiamo dimostrato che un particolare miRNA, il miR-34a, è espresso in modo altamente selettivo nei neuroni GABAergici dei Nuclei Dorsali del Raphè (DRN), la principale fonte di serotonina del cervello. Abbiamo inoltre dimostrato che questo miRNA regola la trasmissione sinaptica inibitoria sui neuroni serotoninergici in risposta a specifici stimoli ambientali. In questo contesto, la nostra ricerca mira a chiarire i meccanismi attraverso cui questo miRNA regola la plasticità sinaptica, qual è il microcircuito reclutato da questo miRNA e come la sua disregolazione possa contribuire ai disturbi dell’umore. Più in generale, l’obiettivo a lungo termine è acquisire una maggiore comprensione di come i miRNA regolano i circuiti neuronali per regolare la risposta agli stimoli ambientali.

2. Ruolo delle neurolighine nel neurosviluppo

Le neurolighine sono una famiglia di molecole di adesione cellulare postsinaptiche che regolano la stabilizzazione e la funzione di sinapsi sia eccitatorie che inibitorie. Diversi disturbi del neurosviluppo sono associati a mutazioni nei geni che codificano queste proteine. Per comprendere meglio questo legame, stiamo studiando come la perdita di funzione di una di queste molecole, la neurolighina-2, influenza l’attività dei neuroni ippocampali durante lo sviluppo. In questa fase infatti, l’attività neuronale è essenziale anche per formare correttamente le connessioni tra neuroni e quindi i circuiti stessi. Un’alterazione delle wiring circuitale può portare ad alterazioni della funzione ippocampale a lungo termine, a una diversa suscettibilità a crisi epilettiche e potenzialmente a ritardi nell’apprendimento.

3. Alterazioni nella trasmissione neuronale nella Malattia di Alzheimer

Sebbene la caratteristica più evidente della malattia di Alzheimer (AD) sia il declino della memoria, le registrazioni elettroencefalografiche (EEG) effettuate nei cervelli di pazienti con AD, in soggetti ad alto rischio di AD e in modelli murini transgenici hanno rivelato alterazioni nel segnale elettrico molto prima dell’insorgenza del declino cognitivo, suggerendo che modificazioni nell’attività elettrica neuronale siano rilevabili anche in fase pre-sintomatica. Il nostro obiettivo è stato quindi comprendere quali proprietà dell’eccitabilità neuronale risultano alterate in queste fasi precoci, quale è la loro relazione con il declino cognitivo e quali siano i meccanismi molecolari sottostanti.

Selected Publications

Ielpo D, Guzzo SM, Porcheddu GF, Viscomi MT, Catale C, Reverte I, Cabib S, Cifani C, Antonucci G, Ventura R, Lo Iacono L, Marchetti C, Andolina D. GABAergic miR-34a regulates Dorsal Raphè inhibitory transmission in response to aversive, but not rewarding, stimuli. PNAS 2023 doi: 10.1073/pnas.2301730120

Rizzello E, Pimpinella D, Pignataro A, Titta G, Merenda E, Saviana M, Porcheddu GF, Paolantoni C, Malerba F, Giorgi C, Curia G, Middei S, Marchetti C. Lamotrigine rescues neuronal alterations and prevents seizure-induced memory decline in an Alzheimer’s disease mouse model. Neurobiol Dis. 2023 doi: 10.1016/j.nbd.2023.106106

Sgritta M, Vignoli B, Pimpinella D, Griguoli M, Santi S, Bialowas A, Wiera G,5 Zacchi P, Malerba F, Marchetti C, Canossa C, Cherubini E. Impaired synaptic plasticity in an animal model of autism exhibiting early hippocampal GABAergic-BDNF/TrkB signaling alterations. iScience 2023 doi: 10.1016/j.isci.2022.105728